阿那格雷(Anagrelide)的详细说明书:适应症,用法用量,副作用和注意事项

阿那格雷(Anagrelide)胶囊，口服，1997年美国首次批准上市。阿那格雷是一种血小板减少剂，适用于治疗继发于骨髓增殖性肿瘤的血小板增多症。

阿那格雷(Anagrelide)适应症

阿那格雷胶囊适用于治疗继发于骨髓增殖性肿瘤的血小板增多症患者，以降低升高的血小板计数和血栓形成风险，并改善相关症状，包括血栓性出血事件。

阿那格雷(Anagrelide)的推荐剂量

1、推荐起始剂量

（1）、成人：阿那格雷胶囊的推荐起始剂量为每次0.5毫克，每日四次；或每次1毫克，每日两次。

（2）、儿科患者：阿那格雷胶囊的推荐起始剂量为0.5毫克，每日一次。

2、基于血小板反应的剂量滴定

（1）、起始剂量应至少维持一周，然后进行滴定，以将血小板计数降至600,000/μL以下，并最好维持在150,000/μL至400,000/μL之间。

（2）、每周剂量增量不得超过0.5毫克/天。每日总剂量不得超过10毫克，单次剂量不得超过2.5毫克。

（3）、大多数患者在每日1.5至3.0毫克的剂量下即可获得充分反应。

（4）、滴定期间每周监测血小板计数，之后每月或根据需要监测。

3、药物过量处理

如发生药物过量，应停止阿那格雷给药，监测血小板计数以观察血小板减少症，并观察可能的并发症（如出血）。一旦血小板计数恢复正常范围，考虑恢复阿那格雷给药。

阿那格雷(Anagrelide)剂型和规格

1、阿那格雷胶囊，USP 0.5毫克：规格为'4号'，硬明胶胶囊，灰色不透明帽和白色不透明体，帽上印有黑色墨水'1453'，体上印有黑色墨水'0.5mg'，内含白色至类白色粉末。

2、阿那格雷胶囊，USP 1毫克：规格为'3号'，硬明胶胶囊，白色不透明帽和白色不透明体，帽上印有黑色墨水'1462'，体上印有黑色墨水'1mg'，内含白色至类白色粉末。

阿那格雷(Anagrelide)特殊人群用药

1、妊娠

现有来自阿那格雷用于孕妇的病例报告数据尚未发现与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良母体或胎儿结局风险。

2、哺乳期

尚无关于人乳中是否存在阿那格雷、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量影响的信息。建议患者在阿那格雷治疗期间以及末次给药后一周内，不要进行母乳喂养。

3、有生育潜力的女性

基于动物研究结果，阿那格雷可能损害女性生育能力。

4、儿科使用

阿那格雷的安全性和有效性已在7岁及以上的儿科患者中确立。尚无7岁以下儿科患者的数据。

5、老年用药

未观察到老年与年轻之间在安全性或有效性方面的总体差异，但不能排除部分老年人敏感性更高。

6、肝功能不全

中度肝功能不全患者（Child Pugh评分7至9分），阿那格雷胶囊治疗的起始剂量应为0.5毫克/天，并频繁监测心血管事件。耐受阿那格雷胶囊治疗一周的中度肝功能不全患者可以增加剂量。每周剂量增量不得超过0.5毫克/天。避免在重度肝功能不全患者中使用阿那格雷胶囊。

阿那格雷(Anagrelide)临床监测

阿那格雷胶囊治疗需要临床监测，包括全血细胞计数、肝肾功能评估和电解质检测。

（1）、为防止血小板减少症的发生，在治疗第一周应每两天监测一次血小板计数，之后至少每周监测一次，直至达到维持剂量。

（2）、通常在适当剂量下，血小板计数在7至14天内开始起反应。在临床试验中，达到完全反应（定义为血小板计数≤600,000/μL）的时间范围为4至12周。

（3）、如果中断给药或停止治疗，血小板计数的反弹情况各异，但血小板计数通常会在4天内开始上升，并在一到两周内恢复到基线水平，甚至可能反弹至基线值以上。需频繁监测血小板计数。

阿那格雷(Anagrelide)禁忌症

无。

阿那格雷(Anagrelide)注意事项

1、心血管毒性

已有阿那格雷导致尖端扭转型室性心动过速和室性心动过速的报告。患者开始治疗前应进行心血管检查，包括心电图（ECG）。阿那格雷治疗期间，应监测患者的心血管效应，必要时进行评估。

2、肺动脉高压

已有接受阿那格雷治疗的患者发生肺动脉高压的病例报告。在开始阿那格雷治疗前和治疗期间，评估患者潜在心肺疾病的体征和症状。

3、出血风险

一项上市后研究中，合用阿那格雷和阿司匹林增加了主要出血事件的发生率。评估合用阿那格雷与阿司匹林的潜在风险和获益。

4、肺毒性

上市后报告显示，间质性肺病（包括过敏性肺泡炎、嗜酸性粒细胞性肺炎和间质性肺炎）与使用阿那格雷相关。如果怀疑，应停用阿那格雷并进行评估。停药后症状可能改善。

阿那格雷(Anagrelide)不良反应

1、心脏疾病：变异性心绞痛、尖端扭转型室性心动过速。

2、呼吸系统、胸部和纵隔疾病：间质性肺病（包括过敏性肺泡炎、嗜酸性粒细胞性肺炎和间质性肺炎）[参见警告和注意事项(5.4)]。

3、肾脏和泌尿系统疾病：肾小管间质性肾炎。

4、肝胆疾病：具有临床意义的肝毒性（包括有症状的ALT和AST升高以及升高超过正常上限三倍）。

5、神经系统疾病：脑梗塞。

6、血液和淋巴系统疾病：贫血。

7、皮肤和皮下组织疾病：皮肤光敏反应。

阿那格雷(Anagrelide)药物相互作用

1、延长QT间期的药物

避免阿那格雷与可能延长QT间期的药物（包括但不限于氯喹、克拉霉素、氟哌啶醇、美沙酮、莫西沙星、胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺和匹莫齐特）合用。

2、PDE3抑制剂

阿那格雷是一种磷酸二酯酶3（PDE3）抑制剂。避免使用具有相似特性的药物产品，例如正性肌力药和其他PDE3抑制剂（例如西洛他唑、米力农）。

3、阿司匹林和增加出血风险的药物

单剂量或重复剂量阿那格雷与阿司匹林合用时，显示出的体外抗血小板聚集作用大于单独使用阿司匹林。监测患者的出血情况，特别是同时接受其他已知会导致出血的药物（例如抗凝剂、PDE3抑制剂、非甾体抗炎药、抗血小板药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）联合治疗的患者。

4、CYP450相互作用

（1）、CYP1A2抑制剂：阿那格雷及其活性代谢物主要由CYP1A2代谢。抑制CYP1A2的药物（例如氟伏沙明、环丙沙星）可能会增加阿那格雷的暴露量。当合用CYP1A2抑制剂时，监测患者的心血管事件并相应调整剂量。

（2）、CYP1A2诱导剂：CYP1A2诱导剂可能降低阿那格雷的暴露量。同时服用CYP1A2诱导剂（例如奥美拉唑）的患者可能需要调整剂量以补偿阿那格雷暴露量的减少。

（3）、CYP1A2底物：阿那格雷在体外对CYP1A2的抑制活性有限，可能会改变合用CYP1A2底物（例如茶碱、氟伏沙明、昂丹司琼）的暴露量。

阿那格雷(Anagrelide)作用机制

阿那格雷降低血液血小板计数的确切机制尚不清楚。在细胞培养研究中，阿那格雷抑制了巨核细胞生成所需的转录因子（包括GATA-1和FOG-1）的表达，最终导致血小板生成减少。

阿那格雷(Anagrelide)的成分

（1）、阿那格雷盐酸盐，USP是一种血小板减少剂。其化学名称为6,7-二氯-1,5-二氢咪唑并[2,1-b]喹唑啉-2(3H)-酮盐酸盐一水合物。分子式为C₁₀H₇Cl₂N₃O·HCl·H₂O，分子量为310.56。

（2）、每粒阿那格雷胶囊USP（口服）含0.5毫克或1毫克阿那格雷（以阿那格雷盐酸盐计），并含有以下非活性成分：氧化铁黑、明胶、交联羧甲基纤维素钠、乳糖一水合物、硬脂酸镁、微晶纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇、虫胶和二氧化钛、氢氧化钾。

阿那格雷(Anagrelide)药代动力学

在0.5毫克至2.5毫克的剂量范围内，阿那格雷呈剂量比例关系。

1、吸收

口服阿那格雷后，至少有70%从胃肠道吸收。在禁食受试者中，阿那格雷的血浆峰浓度约在给药后1小时内出现。健康志愿者获得的药代动力学数据比较了进食和禁食状态下阿那格雷的药代动力学，结果显示与食物同服1毫克阿那格雷剂量使Cmax降低了14%，但AUC增加了20%。食物使活性代谢物3-羟基阿那格雷的Cmax降低了29%，但对其AUC没有影响。

2、消除

阿那格雷和3-羟基阿那格雷的血浆消除半衰期分别约为1.5小时和2.5小时。当按临床给药方案给药时，阿那格雷和3-羟基阿那格雷不会在血浆中蓄积。

3、代谢

阿那格雷主要由CYP1A2代谢为活性代谢物3-羟基阿那格雷，随后3-羟基阿那格雷再由CYP1A2代谢为无活性代谢物RL603。尿液中回收的给药剂量中，阿那格雷原形不到1%，3-羟基阿那格雷约为3%，RL603约为16%至20%。

4、药物相互作用

（1）、阿司匹林：在健康受试者中进行的两项药效学相互作用研究表明，合用单剂量阿那格雷1毫克和阿司匹林900毫克或合用重复剂量阿那格雷1毫克每日一次和阿司匹林75毫克每日一次，显示出比单独使用阿司匹林更强的体外抗血小板聚集作用。合用单剂量阿那格雷1毫克和阿司匹林900毫克对出血时间、凝血酶原时间（PT）或活化部分凝血活酶时间（aPTT）没有影响。

（2）、地高辛或华法林：人体体内相互作用研究已证明，阿那格雷不影响地高辛或华法林的药代动力学特性，地高辛或华法林也不影响阿那格雷的药代动力学特性。

5、特定人群

（1）、儿科：在患有原发性血小板增多症的儿童和青少年（年龄范围7至16岁）中，剂量归一化的阿那格雷Cmax和AUC分别比成年患者（19至57岁）高17%和56%。

（2）、老年：在老年患者（年龄范围65至75岁）中，阿那格雷的Cmax和AUC分别比年轻成人（年龄范围22至50岁）高36%和61%，但活性代谢物3-羟基阿那格雷的Cmax和AUC在老年患者中分别低42%和37%。

（3）、肾功能不全：在严重肾功能不全受试者（肌酐清除率<30毫升/分钟）中进行单剂量1毫克阿那格雷的药代动力学研究显示，对阿那格雷的药代动力学没有显著影响。

（4）、肝功能不全：在中度肝功能不全受试者（Child-Pugh评分7至9）中进行单剂量1毫克阿那格雷的药代动力学研究显示，与健康受试者相比，平均阿那格雷Cmax增加了2倍，阿那格雷总暴露量（AUC）增加了8倍。此外，与健康受试者相比，中度肝功能不全受试者的平均3-羟基阿那格雷Cmax低24%，平均3-羟基阿那格雷AUC高77%。

阿那格雷(Anagrelide)储存

在20°C至25°C（68°F至77°F）下储存；允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间偏移。置于密闭、避光的容器中。请将阿那格雷(Anagrelide)放在儿童接触不到的地方。